SÜLFONAMİDOBENZOTİYAZOL TÜREVİ hGSTP1-1 İNHİBİTÖRLERİNİN TASARIMI

Authors : Kayhan Bolelli

Pages : 388-396

Doi:10.33483/jfpau.748521

View : 24 | Download : 9

Publication Date : 2020-09-30

Article Type : Research

Abstract :Amaç: Glutatyon Transferazlar (GST), ekzojen ve endojen kaynaklı, elektrofilik ve hidrofobik bileşiklerin GSH ile konjugasyonunu katalizleyen Faz-II detoksifikasyon enzim ailesidir. GST izozimlerinden en önemlisi olan hGSTP1-1’in çok farklı insan kaynaklı tümörde fazla miktarda salgılandığı ve kanser tedavisinde çoklu ilaç direnç (MDR) gelişimine sebep olduğu bilinmektedir. Tüm bu nedenlerden dolayı son zamanlarda hGSTP1-1 enzimi kanser tedavisi için bir hedef haline gelmiştir. Bu çalışmanın amacı yeni hGSTP1-1 inhibitörleri tasarlamaktır.  Gereç ve Yöntem: 5F-203 bileşiğinden hareketle, önilaç şeklinde etki gösterebileceği düşünülen bir seri sülfonamidobenzotiyazol türevi bileşik tasarlanmıştır. Bu bileşiklerin hGSTP1-1 enzimi ile etkileşimlerini incelemek üzere Schrodinger Maestro programı kullanılarak moleküler doking çalışmaları yapılmıştır. Sonuç ve Tartışma: Bu çalışmada 5F-203 bileşiğinden hareketle, önilaç şeklinde etki gösterebileceği düşünülen bileşiklerin, GST enzimi aracılığıyla metabolizasyonu sırasında gerçekleşen hidrolizle 5F-203 ve türevi bileşikler açığa çıkararak antitümör özellik gösterebilecekleri düşünülmüştür. Tasarlanan bileşiklerin hGSTP1-1 enzimi ile etkileşimlerini incelemek üzere yapılan doking çalışmalarına göre bileşiklerin tamamının hGSTP1-1 enzimi ile kuvvetli etkileşimlerinin olduğu gözlenmiştir. Bileşiklerin tamamının hGSTP1-1 enzim inhibisyonu için önemli olan Arg13 ve Tyr7 ile hidrojen bağı ve Tyr108 ile pi-pi etkileşimleri gösterdiği belirlenmiştir. Bir sonraki basamak olarak bu bileşiklerin sentezi gerçekleştirilecek ve hGSTP1-1 enzimi üzerindeki etkileri deneysel olarak test edilecektir. Böylece yapı-etki ilişkileri tanımlanarak daha etkili yeni bileşiklerin tasarlanması ve böylece direnç mekanizması inhibe edilerek antikanser ilaçların etkinliğinin artırılması söz konusu olabilecektir.
Keywords : antikanser, doking, hGSTP1-1, ilaç direnci, sülfonamidobenzotiyazol